Ρευματοειδής αρθρίτιδα και περιοδοντική νόσος: βιολογικές, κλινικές και θεραπευτικές σχέσεις

Νίκη Μ. Μουτσοπούλου

Εθνικό Ινστιτούτο Οδοντιατρικής και Κρανιοπροσωπικής Έρευνας, Bethesda, MD, ΗΠΑ,

 

Κλειώ Π. Μαυραγάνη

Τμήμα Πειραματικής Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών, Αθήνα, Ελλάδα

 

Περίληψη

Την προηγούμενη δεκαετία πραγματοποιήθηκε πλήθος κλινικών και επιδημιολογικών μελετών για να διερευνηθεί η πιθανή συσχέτιση περιοδοντικής νόσου και ρευματοειδους αρθριτιδας (ΡΑ). Η πλειοψηφία αυτών των μελετών υποδηλώνει ότι οι ασθενείς με ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) έχουν αυξημένο επιπολασμό περιοδοντίτιδας και απώλειας δοντιών. Ωστόσο, λόγω της μεγάλης ανομοιογένειας στο σχεδιασμό των ερευνών, η βαρύτητα της συσχέτισης παραμένει ασαφής. Επιπλέον, οι περισσότερες διαθέσιμες μελέτες είναι συγχρονικές και συνεπώς, δεν μπορεί να εκτιμηθεί η χρονική συσχέτιση μεταξύ περιοδοντίτιδας και ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ). Νέα στοιχεία υποδεικνύουν ότι η λοίμωξη από το παθογόνο Porphyromonas gingivalis, ένα μικρόβιο που εμπλέκεται έντονα στη χρόνια περιοδοντική νόσο, μπορεί να έχει άμεσο ρόλο στην αιτιολογία και παθογένεια της χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης στη ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ). Επιπρόσθετοι, μη αιτιολογικοί «άξονες» περιλαμβάνουν γενετικούς, περιβαλλοντικούς, και συμπεριφορικούς παράγοντες οι οποίοι είναι κοινοί και στις δύο παθολογικές καταστάσεις. Οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη οστική καταστροφή συνδέουν τις δύο παθήσεις, υποδεικνύοντας πιθανούς κοινούς θεραπευτικούς στόχους και ερευνητικές επιδιώξεις.

Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα 2009; 20:(6)1-14

 

Eισαγωγή

Η ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) είναι μια χρόνια, ανοσοεξαρτώμενη φλεγμονώδης νόσος που χαρακτηρίζεται από αρθρική φλεγμονή. Εάν μείνει αθεράπευτη, η ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική καταστροφή του χόνδρου και του οστού με αποτέλεσμα τη δομική καταστροφή και τη λειτουργική ανικανότητα (Gabriel 2001). Η ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) προσβάλλει περισσότερο τις γυναίκες από τους άνδρες σε αναλογία 3-4:1, ουσιαστικά κάθε ηλικίας, αλλά περισσότερο συχνά τους μεσήλικες (Lipsky 2008). Μολονότι η κλινική εμφάνιση μπορεί να ποικίλλει, η τυπική εικόνα της εγκατεστημένης ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) είναι αμφοτερόπλευρη, συμμετρική, φλεγμονώδης πολυαρθρίτιδα σε μικρές και μεγάλες αρθρώσεις των άνω και κάτω άκρων (Εικόνα 1*), χωρίς εμπλοκή της σπονδυλικής στήλης με εξαίρεση την αυχενική μοίρα. Τα κυρίαρχα συμπτώματα της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) περιλαμβάνουν πόνο, πρωινή δυσκαμψία και πρήξιμο των περιφερικών αρθρώσεων. Αν και αρκετά σπάνια, μπορεί να παρατηρηθούν συστηματικά εξωαρθρικά σημεία και εντόπιση της νόσου όπως υποδόρια οζίδια, σύνδρομο Sjogren, προσβολή των πνευμόνων ή αγγειίτιδα. Τα εργαστηριακά ευρήματα περιλαμβάνουν αναιμία χρόνιου τύπου και αυξημένους δείκτες φλεγμονής στην ενεργό νόσο: αυτοαντισώματα κατά του τμήματος Fc της IgG –του αποκαλούμενου ρευματοειδή παράγοντα– και κατά των κιτρουλλιωμένων πεπτιδίων που έχουν ενσωματωμένο το αμινοξύ κιτρουλλίνη (McInnes και Schett 2007), ανιχνεύονται με ποικίλου βαθμού ευαισθησία και ειδικότητα (Gabriel 2001, Lipsky 2008). Ποικίλοι γενετικοί, ορμονικοί, ανοσολογικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες έχουν ενοχοποιηθεί ως συντελεστές στην εξέλιξη της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ), οδηγώντας στην ετερομορφία της εμφάνισης και σοβαρότητας της νόσου. Το διαφορετικό περιβαλλοντικό και γενετικό υπόβαθρο φαίνεται να σχετίζεται με τον ηπιότερο χαρακτήρα της νόσου στην Ελλάδα, συγκριτικά με τη Βόρεια Ευρώπη. Η ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) στον Ελληνικό πληθυσμό χαρακτηρίζεται από μικρότερου βαθμού αρθρική φλεγμονή, λιγότερες εξωαρθρικές εκδηλώσεις, λιγότερο σοβαρή αρθρική καταστροφή και μεγάλη συχνότητα αντισωμάτων Ro ( SSA ) που συνδέονται με υψηλότερο επιπολασμό του δευτεροπαθούς συνδρόμου Sjogren (Drosos και συν. 1992, Drosos και Moutsopoulos 1995). Επιπλέον, οι Έλληνες ασθενείς με ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) χαρακτηρίζονται από έλλειψη συσχέτισης με τα ανθρώπινα λευκοκυτταρικά αντιγόνα HLA, απουσία των αλληλόμορφων αμυλοείδωσης και ασθενή συσχέτιση με τα αντιγόνα HLA-DR1 και -DR4 (Boki και συν. 1992, 1993, Mavragani και συν. 2007). Σε ασθενείς με επιθετική αρθροπάθεια, η μακροχρόνια πρόγνωση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) είναι φτωχή. Σε αυτούς τους ασθενείς οι έρευνες έχουν επιδείξει ότι ο κίνδυνος θνησιμότητας για άνδρες με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) είναι 38% μεγαλύτερος (55% για τις γυναίκες) σε σχέση με το γενικό πληθυσμό και η αναμενόμενη διάρκεια ζωής μειώνεται κατά μέσο όρο 3-18 χρόνια (Yelin και Wanke 1999).

 

Υπάρχει σύνδεση μεταξύ περιοδοντίτιδας και ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ );

Μέχρι τώρα, έχουν πραγματοποιηθεί πολλές κλινικές μελέτες με σκοπό τη διερεύνηση της πιθανής συσχέτισης περιοδοντίτιδας και ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) (Albandar 1990, Tolo και Jorkjend 1990, Kässer και συν. 1997, Mercado και συν. 2000, 2001, Abou-Raya και συν. 2005, Al-Shammari και συν. 2005, Havemose-Poulsen και συν. 2006, Marotte και συν. 2006, Abou-Raya και συν. 2008, de Pablo και συν. 2008, Pischon και συν. 2008, de Pablo και συν. 2009). Η πλειοψηφία των μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί είναι μελέτες ασθενών-μαρτύρων με μικρούς πληθυσμούς λιγότερους των 100 ατόμων. Υπάρχει μεγάλη ποικιλότητα στο σχεδιασμό των μελετών και ειδικά στους ορισμούς της περιοδοντίτιδας και της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Η περιοδοντίτιδα τυπικά εκτιμάται κλινικά με καταμέτρηση του βάθους των θυλάκου (ΒΘ) και των επιπέδων κλινικής πρόσφυσης (ΕΚΠ) σε διάφορες οδοντικές επιφάνειες. Οι ορισμοί της περιοδοντίτιδας στις κλινικές μελέτες της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) ποικίλλουν ευρέως από την αυτοαναφερόμενη νόσο και την απώλεια δοντιών μέχρι τα διάφορα επίπεδα απώλειας πρόσφυσης σε μία ή περισσότερες θέσεις του φραγμού τα οποία θεωρούνται ως παρουσία της νόσου (de Pablo και συν. 2009). Άλλες μελέτες έχουν διερευνήσει επίσης τη σχέση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) με διάφορες μορφές περιοδοντίτιδας (χρόνια και επιθετική, εντοπισμένη και γενικευμένη). Ο ορισμός της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) εμφανίζεται πιο σταθεροποιημένος επειδή οι περισσότερες μελέτες χρησιμοποίησαν τα κριτήρια του Αμερικανικού Συλλόγου Ρευματολογίας (ACR) για τον καθορισμό της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Ωστόσο, σε ορισμένες μελέτες χρησιμοποιήθηκαν υποκειμενικά και ανακριβή κριτήρια όπως η αυτοαναφερόμενη ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) (de Pablo και συν. 2009).

Ορισμένες από τις μεγαλύτερες μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα περιγράφονται με συντομία παρακάτω (Πίνακας 1*) ως δείγμα του είδους των μελετών που διερευνούν το βαθμό συσχέτισης ανάμεσα στην περιοδοντική νόσο και τη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ). Οι Pischon και συν. (2008) εξέτασαν 57 ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) και 52 υγιείς μάρτυρες, όμοιους ως προς την ηλικία, το φύλο και τα δημογραφικά χαρακτηριστικά. Οι ερευνητές ανέφεραν μία σημαντική 5.7 φορές αύξηση της πιθανότητας περιοδοντικής νόσου (μέσο ΕΚΠ >4 mm) σε ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) 2.35-13.84. Τα ΕΚΠ και το ΒΘ ήταν σημαντικά υψηλότερα σε ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (4.37 ± 1.30 mm έναντι 3.40 ± 0.89 mm, p <0.001 και 3.71 ± 0.73 mm έναντι 3.16 ± 0.58 mm, p <0.001, αντίστοιχα). Σημαντικές διαφορές βρέθηκαν επίσης στη συσσώρευση μικροβιακής πλάκας που εκτιμήθηκε με το δείκτη πλάκας (PI) (0.71 ± 0.46 έναντι 0.44 ± 0.28, p <0.001) και στο βαθμό φλεγμονής που εκτιμήθηκε με τον ουλικό δείκτη (GI) (0.83 ± 0.48 έναντι 0.57 ± 0.39, p <0.003). Οι Pischon και συν. (2008) εξέτασαν επίσης τη σχέση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) με την περιοδοντική νόσο μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτές (confounders). Οι δείκτες PI και GI συσχετίστηκαν σημαντικά με τα ΕΚΠ (συντελεστής συσχέτισης Spearman r = 0,59 με p <0,001 και r = 0,70 με p <0,001, αντίστοιχα). Η ισχύς της συσχέτισης της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) με την περιοδοντική νόσο μειώθηκε μεν, αλλά παρέμεινε στατιστικά σημαντική μετά από περαιτέρω προσαρμογή για το δείκτη PI, το δείκτη GI, ή και τους δύο δείκτες μαζί.

Οι Abou-Raya και συν. (2005) συμπεριέλαβαν στη μελέτη τους 50 ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) που διαγνώστηκαν σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια (1987) της Αμερικανικής Ομοσπονδίας Ρευματισμού (ARA) και 50 μάρτυρες, όμοιους ως προς την ηλικία, το φύλο, την κοινωνική κατάσταση και τη στοματική υγιεινή. Οι συγγραφείς εκτίμησαν παραμέτρους φλεγμονής και στοματικής υγιεινής που περιλάμβαναν την ουλική αιμορραγία και την τρυγία. Επιπλέον, συνεκτιμήθηκαν δείκτες της περιοδοντικής νόσου όπως το ΒΘ ≥4 mm, η απώλεια πρόσφυσης >4 mm και τα απολεσθέντα δόντια (μία παράμετρος η οποία δε σχετίζεται πάντα με την περιοδοντική νόσο). Αναφέρθηκαν σημαντικές συσχετίσεις της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) με την ουλική φλεγμονή, την τρυγία, τις περιοδοντικές μετρήσεις και την απώλεια δοντιών. Ωστόσο, δεν έγινε σαφής περιγραφή της βαρύτητας της νόσου τόσο στους ασθενείς όσο και στους μάρτυρες. Επίσης, αναφέρθηκε ο αριθμός των ασθενών με ΒΘ >4 mm, χωρίς να προσδιοριστεί το ποσοστό των αντίστοιχων θέσεων. Τέλος, η παρουσία αυξημένης τρυγίας και φλεγμονής που δεν ελέγχτηκε, θα μπορούσε να αιτιολογήσει την αυξημένη παρουσία ή βαρύτητα της περιοδοντικής νόσου. Οι συγγραφείς βρήκαν επίσης θετικές συσχετίσεις μεταξύ παραμέτρων της ρευματοειδης αρθριτιδας  ( ΡΑ ) και της βαρύτητας της περιοδοντικής νόσου, υποδηλώνοντας πιθανή συμβολή της μίας κατάστασης στην βαρύτητα της άλλης. Η βαρύτητα του ΒΘ συσχετίστηκε θετικά με τη διάρκεια της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) (r = 0,62 με p <0,001), τον αριθμό των επώδυνων και διογκωμένων αρθρώσεων (r = 0,62 με p <0,001), την ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ) (r = 0,44 με p <0,005), την οπτική αναλογική κλίμακα (r = 0,34 με p <0,001), και τη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (r = 0,41 με p <0,003). Οι συγγραφείς συσχέτισαν επίσης παραμέτρους της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) με το δείκτη παντομογραφίας που δεν αποτελεί μέτρο της περιοδοντικής νόσου, αλλά της γενικής στοματικής υγείας.

Οι De Pablo και συν. (2008) ανέλυσαν στοιχεία από την εθνική μελέτη υγείας και διατροφής των ΗΠΑ (NHANES III, 1988-1994) και συμπεριέλαβαν άτομα άνω των 60 ετών που είχαν υποβληθεί σε οδοντιατρικές και μυοσκελετικές εξετάσεις. Σε αυτή τη μελέτη η διάγνωση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) βασίστηκε στα κριτήρια του ACR και η διάγνωση της περιοδοντίτιδας καθορίστηκε με την παρουσία μίας τουλάχιστον θέσης με απώλεια πρόσφυσης αλλά και ΒΘ >4 mm. Η οδοντική κατάσταση κατηγοριοποιήθηκε ως (1) μη περιοδοντίτιδα, (2) περιοδοντίτιδα και (3) νωδότητα. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι από τους 4.461 συμμετέχοντες, οι 103 διαγνώστηκαν με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ). Η διάγνωση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) και η νωδότητα συσχετίστηκαν ισχυρά με αναλογία σχετικών πιθανοτήτων (OR) 2,3 (95% CI 1,5-3,3) μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, την εθνικότητα και το κάπνισμα. Η συσχέτιση με τη νωδότητα ήταν ιδιαίτερα έντονη για τους οροθετικούς με ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) (OR 4,5 με 95% CI 1,2-17). Η διάγνωση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) συσχετίστηκε επίσης με μεγαλύτερο αριθμό απολεσθέντων δοντιών (20 έναντι 16, p <0,001), αν και δεν τεκμηριώθηκε εάν τα δόντια αυτά χάθηκαν λόγω περιοδοντικής νόσου. Η συσχέτιση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) με την παρουσία της περιοδοντίτιδας, αν και παρούσα, ήταν λιγότερο ισχυρή (OR 1,82 με 95% CI 1,0-3,2). Ωστόσο, ο πληθυσμός των ασθενών σε αυτή τη μελέτη ήταν σημαντικά γηραιότερος σε σχέση με τις περισσότερες μελέτες. Συνεπώς, οι ασθενείς με περιοδοντική νόσο ίσως είχαν ήδη χάσει μερικά δόντια λόγω της προχωρημένης περιοδοντίτιδας, συμβάλλοντας πιθανά στην μεγαλύτερη απώλεια δοντιών στον πληθυσμό με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ).

Οι Kässer και συν. (1997) αξιολόγησαν 50 ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) και 101 μάρτυρες όμοιους ως προς την ηλικία, το φύλο, το κάπνισμα, και τη στοματική υγιεινή. Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι οι ασθενείς με μακροχρόνια ενεργή ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) (μέση τιμή ± SD: 13 ± 8 χρόνια) που λάμβαναν τροποποιητικά αντιρευματικά φάρμακα (N = 46), κορτικοστεροειδή (N = 38), ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (N = 43), εμφάνιζαν υψηλότερο ποσοστό ουλικής αιμορραγίας (αυξημένο κατά 50%), μεγαλύτερο ΒΘ (αυξημένο κατά 26%, 2,9 ± 0,8 mm έναντι 2,3 ± 0,4 mm, p <0,001), μεγαλύτερη απώλεια πρόσφυσης (αυξημένη κατά 173%, 2,6 ± 1,7 mm έναντι 0,95 ± 0,7 mm, p <0,001), και περισσότερα απολεσθέντα δόντια (αυξημένα κατά 29%, 7,2 ± 4,4 έναντι 5,6 ± 4,4 με p <0,01) σε σχέση με τους μάρτυρες.

Τέλος, οι Mercado και συν. (2001) εξέτασαν τα επίπεδα περιοδοντίτιδας και ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) σε 65 συνεχόμενους ασθενείς που επισκέφτηκαν μια ρευματολογική κλινική. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στη συσσώρευση πλάκας ή την αιμορραγία στην ανίχνευση μεταξύ των ομάδων ελέγχου και ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Η περιοδοντική εξέταση περιέλαβε μέτρηση ΒΘ και ΕΚΠ, απώλεια δοντιών, και ακτινογραφική οστική καταστροφή. Η μεγαλύτερη οστική απώλεια χρησιμοποιήθηκε για ταξινόμηση κάθε ασθενούς ως εξής: Α0 (καμία οστική απώλεια), Α1 (αρχόμενη οστική απώλεια), Α2 (μέτρια οστική βλάβη που αντιστοιχεί μέχρι τα 2/3 του μήκους της ρίζας) και Α3 (προχωρηνένη οστική καταστροφή). Το ποσοστό των ασθενών με ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) στις κατηγορίες Α0 έως Α1 ήταν 30,82% έναντι 66,18% (p <0,05) της ομάδας ελέγχου. Περισσότεροι ασθενείς του πληθυσμού με ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) ανήκαν στις κατηγορίες Α2/Α3, με ποσοστό 69,2% έναντι 33,8% (p <0,05). Όταν αναλύθηκαν με τη μέθοδο της λογαριθμιστικής εξάρτησης, οι ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) είχαν διπλάσιες πιθανότητες να παρουσιάζουν μέτρια έως προχωρημένη οστική απώλεια (OR 2,27 με 95% CI 1,1-4.6).

Ένας σημαντικός αριθμός μελετών έχει υποδείξει ότι η περιοδοντίτιδα μπορεί να συμβάλλει στη βαρύτητα της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Πολλές μελέτες έχουν επιδείξει ότι η περιοδοντική θεραπεία με αποτρύγωση και ριζική απόξεση μειώνει τα σημεία και συμπτώματα της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) που περιλαμβάνουν το βαθμό ενεργότητας της νόσου (DAS) και την ΤΚΕ (Ribeiro και συν. 2005, Al-Katma και συν. 2007).

Όπως φαίνεται από τις μελέτες αυτές, υπάρχει μεγάλη ανομοιομορφία στα κριτήρια επιλογής, στον ορισμό της περιοδοντίτιδας και της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) και στην επιλογή των ομάδων ελέγχου, με αποτέλεσμα να είναι δύσκολη η διεξαγωγή συμπερασμάτων για το επίπεδο συσχέτισης μεταξύ των δύο καταστάσεων. Ωστόσο, η πλειοψηφία των μελετών που έχουν πραγματοποιηθεί μέχρι σήμερα αναφέρουν κάποιο βαθμό συσχέτισης μεταξύ περιοδοντίτιδας και ΡA με εύρος OR 1,8-6,0 (de Pablo και συν. 2009). Μελλοντικές μελέτες ευρύτερης κλίμακας απαιτούνται για περαιτέρω διερεύνηση αυτής της συσχέτισης. Τέτοιες μελέτες θα πρέπει επίσης να περιλαμβάνουν επιπρόσθετες παραμέτρους όπως το διάστημα από τη διάγνωση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ), τους φλεγμονώδεις δείκτες ενεργότητας της νόσου, τη βαρύτητα της νόσου και για τις δύο παθήσεις και τους ορολογικούς δείκτες που μπορεί να επηρεάσουν το επίπεδο συσχέτισης. Οι μελλοντικές μελέτες θα πρέπει επίσης να διερευνήσουν πιθανές κοινές γενετικές και περιβαλλοντικές παραμέτρους (κάπνισμα, γενετική θέση ΗLA-DR), που ίσως συμβάλλουν στην εξέλιξη και των δύο παθήσεων.

Αυτή η συσχέτιση ή συνύπαρξη των δύο καταστάσεων θα μπορούσε να προκύψει είτε από αλληλεπίδραση της μίας στην αιτιολογία και στην παθογένεια της άλλης, είτε από κοινές περιβαλλοντικές και γενετικές παραμέτρους που ελέγχουν την εμφάνιση και την εξέλιξη και των δύο νόσων. Ενώ πολλοί κοινοί παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν και τις δύο καταστάσεις, είναι ενδιαφέρον ότι, σε αντίθεση με την ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ), η περιοδοντίτιδα δεν εντοπίζεται κυρίως στο γυναικείο πληθυσμό. Αντίθετα, επιδημιολογικές μελέτες υποδεικνύουν μεγαλύτερο επιπολασμό και βαρύτητα της περιοδοντικής νόσου στους άντρες (Albandar 1990, Hyman και Reid 2003). Η ακαδημαϊκή κοινότητα ήδη διερευνά την πιθανή συμβολή της περιοδοντικής νόσου στην παθογένεια της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ), λαμβάνοντας υπόψη ότι παρόμοιο υπόβαθρο γενετικής ευαισθησίας και κοινοί περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως το κάπνισμα, μπορεί να εμπλέκονται και στις δύο καταστάσεις. Επιπλέον, τα συμπτώματα της προχωρημένης ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) όπως η έλλειψη χειρωνακτικής δεξιότητας, η κακουχία και οι νοσοκομειακές νοσηλείες, μπορούν να επηρεάσουν τη στοματική υγιεινή και το επίπεδο της οδοντιατρικής φροντίδας, καθιστώντας τους ασθενείς επιρρεπείς σε στοματικές νόσους.

 

Μπορεί η περιοδοντική νόσος να συμβάλλει στην παθογένεια της ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ );

Ενώ η αιτιολογία και η παθογένεια της ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) συνεχίζουν να διερευνώνται, παραμένουν ουσιαστικά άγνωστες. Κατά γενική ομολογία, διάφορα περιβαλλοντικά ερεθίσματα μπορεί να επιδράσουν σε ένα ευαίσθητο γενετικό υπόστρωμα εκκινώντας μία αυτοάνοση αντίδραση. Διάφορες γενετικές θέσεις έχουν συνδεθεί με την ευπάθεια και τη βαρύτητα της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Η πιο εξακριβωμένη συσχέτιση είναι αυτή με τα αλληλόμορφα HLA-DR4. Άλλες γονιδιακές θέσεις, μεταξύ των οποίων το PTPN22 (πρωτεϊνική φωσφατάση της τυροσίνης, μη ειδικός υποδοχέας τύπου 22), PADΙ4 (απαμινάση πεπτιδυλ-αργινίνης τύπου IV), CTLA4 (κυτοτοξικό Τ λεμφοκυτταρικό αντιγόνο 4), STAT4 (μεταγωγέας σήματος και ενεργοποιητής μεταγραφής 4), FcγRs (Fc υποδοχείς της IgG) και διάφορες γονιδιακές θέσεις κυτοκινών και υποδοχέων κυτοκινών, όπως αυτές που κωδικοποιούν τον ογκονεκρωτικό παράγοντα (TNF) και την ιντερλευκίνη (IL)-1, IL-10 και IL-18, έχουν ενοχοποιηθεί με διάφορους βαθμούς συσχέτισης σε συγκεκριμένους πληθυσμούς (McInnes και Schett 2007). Πολλά από τα γονίδια είναι σημαντικά στην ανοσολογική ρύθμιση· τα HLA-DRB1, PTPN22, STAT4, CTLA4 και IL2, συμμετέχουν στην ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων και σε σηματοδοτικά μονοπάτια. Οι περιβαλλοντικοί παράγοντες έχουν επίσης επίδραση στην έναρξη, τη βαρύτητα και το ρυθμό εξέλιξης της νόσου. Πολυάριθμοι λοιμογόνοι οργανισμοί έχουν ενοχοποιηθεί, αλλά πρόσφατα στοιχεία εμπλέκουν πιο έντονα το κάπνισμα ως σημαντικό περιβαλλοντικό παράγοντα κινδύνου για την εξέλιξη της νόσου σε HLA-DR4 θετικά άτομα (McInnes και Schett 2007).

Η αρχική εκδήλωση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) περιλαμβάνει την παραγωγή αυτοαντισωμάτων κατά της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG (γνωστών ως ρευματοειδείς παράγοντες) ή ειδικά για τα κυκλικά κιτρουλλιωμένα πεπτίδια (CCPs). Η οικογένεια αυτή των αυτοαντισωμάτων περιλαμβάνει τον αντιπεριπυρηνικό παράγοντα και τα αντισώματα αντικερατίνης, αντιβιμεντίνης και αντιφιλαγκρίνης. Όλα αυτά τα αυτοαντισώματα αναγνωρίζουν επιτόπους που περιέχουν κιτρουλλίνη, ένα μη απαραίτητο αμινοξύ που ενσωματώνεται στις πρωτεΐνες κατά την μετα-μεταφραστική τροποποίηση. Τα κιτρουλλιωμένα παράγωγα προέρχονται από απαμίνωση της ομάδας γουανιδίνης των υπολοίπων καρβοξυτελικής αργινίνης από το ένζυμο απαμινάση πεπτιδυλ-αργινίνης (PAD) (Liao και συν. 2009). Τα αντι-CCP αντισώματα είναι τα πιο ειδικά αυτοαντισώματα της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) και εντοπίζονται στο 80% σχεδόν του ορού ασθενών με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ), με ειδικότητα 99% (van Venrooij και συν. 2004, Vossenaar και συν. 2004). Εκτός από την ειδικότητα για τη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ), τα αντισώματα μπορούν να ανιχνευθούν σε πρώιμα στάδια της νόσου και να προβλέψουν την κλινική της πορεία. Μέχρι σήμερα, πέντε ισόμορφα του PAD (PAD1, 2, 3, 4 και 6) έχουν ταυτοποιηθεί στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 1p36, μια περιοχή που σχετίζεται με ευπάθεια στη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) (Suzuki και συν. 2003).

Ένας πιθανός αιτιολογικός/παθογενετικός σύνδεσμος μεταξύ περιοδοντικής νόσου και ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ), προέρχεται από τη διαπίστωση ότι το Porhyromonas gingivalis, ένα αναγνωρισμένο περιοπαθογόνο μικρόβιο, είναι το μόνο βακτήριο που γνωρίζουμε ότι εκφράζει ένα ένζυμο PAD (McGraw και συν. 1999, Liao και συν. 2009). Αν και είναι διαφορετικό από τον αντίστοιχο θηλαστικό τύπο, το βακτηριακό PAD είναι υπεύθυνο για την μετα-μεταφραστική μετατροπή της αργινίνης σε κιτρουλλίνη. Η ικανότητα του P. gingivalis να εκφράζει PAD υποδηλώνει ότι η μόλυνση από το μικρόβιο αυτό, μπορεί να επηρεάζει την εμφάνιση και εξέλιξη της ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ), διευκολύνοντας την παρουσίαση των αυτοαντιγόνων και την παραγωγή ειδικού για τη νόσο αυτοαντισώματος κατά των κιτρουλλιωμένων πεπτιδίων. Ένα σημαντικό στοιχείο του μικροβιακού PAD είναι η ικανότητά απαμίνωσης της αργινίνης στην ινική της περιοδοντικής βλάβης (Travis και συν. 1997). Το χαρακτηριστικό αυτό είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο αφού οι κιτρουλλιωμένες παραλλαγές των α- και β-αλυσίδων της ινικής έχουν προταθεί ως «αυτοαντιγονικοί» στόχοι στη ρευματοειδή άρθρωση (Liao και συν. 2009).

Ο πιθανός ρόλος του P. ginginalis στη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) επιβεβαιώνεται επίσης από μελέτες που υποδεικνύουν ότι οι τίτλοι αντισωμάτων κατά του P. ginginalis είναι σημαντικά αυξημένοι στους ασθενείς με ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) και συσχετίζονται σημαντικά με τους ισότυπους των αντι-CCP αντισωμάτων (κυρίως αντι-CCP-IgM και -IgG2 υποκατηγορίες) που είναι ειδικοί στη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) (Moen και συν. 2006). Η συσχέτιση της ανοσολογικής απάντησης έναντι του P. ginginalis και της συγκέντρωσης των αντισωμάτων της υποκατηγορίας αντι-CCP-IgG2 ίσως είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτη αφού η υποκατηγορία IgG2 αντιπροσωπεύει την επικρατούσα IgG ορού στην απάντηση έναντι της λοίμωξης από P. ginginalis (Whitney και συν. 1992). Το DNA του P. gingivalis και αντισώματα κατά του P. gingivalis έχουν ανιχνευτεί στο αρθρικό υγρό ασθενών με ρευματοειδη  αρθριτιδα ( ΡΑ ) (Moen και συν. 2003, 2006, Martinez-Martinez και συν. 2009).

Με βάση τα μέχρι τώρα διαθέσιμα δεδομένα, φαίνεται πιθανό ότι η λοίμωξη από P. ginginalis επηρεάζει την πρώιμη προαρθρική φάση της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) και ίσως βοηθάει στην εγκατάσταση ενός αυτοάνοσου υπόβαθρου όπου διαταράσσεται η ανοχή των Τ- και Β-λεμφοκυττάρων, επιτρέποντας σε ένα μεταγενέστερο συμβάν (το οποίο παραμένει αδιευκρίνιστο) να ενεργοποιήσει την αρθρική εντόπιση, τη φλεγμονώδη αρθροθυλακίτιδα και την κλινική εκδήλωση.

 

Η φλεγμονώδης οστική απώλεια στη  ΡΑ και στις περιοδοντικές νόσους. Υπάρχουν κοινές θεραπευτικές προσεγγίσεις?

Αν και μπορεί να υπάρχει ή να μην υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ της περιοδοντικής νόσου και της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ), οι δύο αυτές καταστάσεις συνδέονται επίσης με ομοιότητες ως προς την παθογένεια και την εκδήλωση τους (Mercado και συν. 2003, Herman και συν. 2008, Smolik και συν. 2009). Τα βασικά κοινά χαρακτηριστικά μεταξύ των δύο παθήσεων είναι οι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην φλεγμονώδη αποδόμηση των ιστών και κυρίως του οστού. Στην πορεία διαφόρων φλεγμονωδών νοσημάτων όπως η ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ), η ψωριασική αρθρίτιδα και οι περιοδοντικές νόσοι (Moutsopoylos και Madianos 2006), ένας περιορισμένος αριθμός κοινών φλεγμονωδών μηχανισμών πυροδοτεί τη διαδικασία της τοπικής οστικής καταστροφής (Herman και συν. 2008). Από τις αρχές της δεκαετίας του 1970, συσσωρευμένα δεδομένα έχουν υποδείξει ότι το ανοσολογικό και το σκελετικό σύστημα έχουν διάφορους κοινούς παράγοντες, όπως κυτοκίνες, παράγοντες μεταγραφής και υποδοχείς. Επιπρόσθετα, τα ανοσολογικά κύτταρα και οι οστεοκλάστες προέρχονται από τα ίδια πρόδρομα αιμοποιητικά κύτταρα. Συνεπώς, υπάρχει αδιαμφισβήτητη τεκμηρίωση ότι τα δύο συστήματα αλληλοεπηρεάζονται τόσο κάτω από φυσιολογικές όσο και παθολογικές συνθήκες.

Ένα ξακάθαρο παράδειγμα της αλληλοεξαρτώμενης σχέσης μεταξύ των δύο συστημάτων προέρχεται από αυτοάνοσες και χρόνιες φλεγμονώδεις νόσους, όπως είναι η ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) και η περιοδοντική νόσος, στις οποίες η παρατεταμένη και αυξημένη ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος οδηγεί σε μεγάλη οστική καταστροφή. Στη φλεγμονή, η ισορροπία μεταξύ οστικού σχηματισμού και απορρόφησης διαταράσσεται προς την οστική απορρόφηση με μεσολάβηση των οστεοκλαστών. Η οστική απορρόφηση εξαρτάται από τη εισροή των πρόδρομων οστεοκλαστικών κυττάρων στους φλεγμαίνοντες ιστούς και στη διαφοροποίηση τους σε ώριμους οστεοκλάστες. Οι δύο διαδικασίες που επιταχύνονται κατά τη διάρκεια φλεγμονώδους αντίδρασης, ρυθμίζονται από ένα δίκτυο κυτοκινών ανάμεσα στα κυττάρα της οστεοκλαστικής σειράς. Ο κύριος παράγοντας που ελέγχει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών είναι το σύστημα ενεργοποιητή του υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα-κ (RANK)/συνδέτη του RANK (RANKL) (Boyle και συν. 2003). Η έκφραση του RANKL ρυθμίζεται από φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως είναι ο TNF, η IL-1β, η IL-6 και η IL-17, αλλά επηρεάζεται και από φλεγμονώδεις μεσολαβητές που δεν ανήκουν στις κυτοκίνες, όπως η προσταγλανδίνη E2 (McInnes και Schett 2007). Ο RANKLπροάγει τόσο την τελική διαφοροποίηση των οστεοκλαστών όσο και την οστεοκλαστική δράση τους. Η αλληλεπίδραση του RANKL και του RANK συντονίζεται από την οστεοπροτεγερίνη (OPG, γνωστή και ως TNFRSF11B), ένα διαλυτό «παραπλανητικό» υποδοχέα που εκφράζεται από τα μεσεγχυματικά κύτταρα στο αρθρικό υγρό της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Στη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) και στην περιοδοντική νόσο η έλλειψη ισορροπίας μεταξύ OPG και έκφρασης του RANKL προάγει την οστική απώλεια μέσω του RANKL (McInnes και Schett 2007, Cochran 2008).

Αντιφλεγμονώδεις θεραπείες έχουν εφαρμοστεί εκτετεμένα στην ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ), σε μια προσπάθεια ελέγχου της χρόνιας καταστροφικής φλεγμονής. Η ευρεία χρήση των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (NSAIDs) στη ρευματοειδη αρθριτιδα ( ΡΑ ) έχει δώσει κάποιες περιορισμένες υποσχέσεις για χρήση στην περιοδοντίτιδα. Η ανακάλυψη ότι τα NSAIDs εμποδίζουν την κυκλοοξυγενάση και μειώνουν τη σύνθεση της προσταγλαδίνης, οδήγησε σε in vitro μελέτες για εκτίμηση των NSAIDs ως αναστολέων της οστικής απώλειας. Η αναστολή εξέλιξης της περιοδοντικής νόσου με NSAIDs περιγράφηκε για πρώτη φορά με ινδομεθακίνη σε πειραματική περιοδοντίτιδα που προκλήθηκε με περιδέσεις σε κυνόδοντες σκύλων (Nyman και συν. 1979). Πολλά NSAIDs όπως η ινδομεθακίνη, η φλουρβιπροφαίνη, η ιβουπροφαίνη, η ναπροξένη, το μεκλοφεναμικό οξύ και η πιροξικάμη έχουν επιδείξει ικανότητα αναστολής της ουλίτιδας και εξέλιξης της περιοδοντίτιδας σε πειραματόζωα (Williams και συν. 1987, 1988a, 1988b, 1989, Howell και συν. 1991).

Κλινικές μελέτες σε ανθρώπους εκτίμησαν την αποτελεσματικότητα της τοπικής και συστηματικής χορήγησης των NSAIDs στη θεραπεία πειραματικής ουλίτιδας, χρόνιας αλλά και επιθετικής περιοδοντίτιδας, με αντικρουόμενα αποτελέσματα (Jeffcoat και συν. 1991). Η πιο εκτεταμένη κλινική μελέτη που διερεύνησε τη συστηματική χορήγηση ενός NSAID (φλουρβιπροφαίνη), κατέδειξε σημαντικά χαμηλότερους ρυθμούς οστικής απορρόφησης για μια χρονική περίοδο 18 μηνών, αν και η επίδραση του συγκεκριμένου παράγοντα δε διατηρήθηκε μακροπρόθεσμα (Heasman και συν. 1993).

Την τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί αξιοσημείωτη πρόοδος στην ανάπτυξη στοχευμένων βιολογικών θεραπειών, όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα και οι πρωτεΐνες σύντηξης. Η τεχνολογία των μονοκλωνικών αντισωμάτων επινοήθηκε εδώ και τρεις δεκαετίες (Kohler και Milstein 1975) και σύντομα έφερε επανάσταση στη θεραπεία κακοηθειών, στη μεταμόσχευση οργάνων και βλαστοκυττάρων, στις ρευματικές διαταραχές, στα αυτοάνοσα νοσήματα, στη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, σε λοιμώξεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας (Shirota και συν. 2008).

Οι «βιοπαράγοντες» που χρησιμοποιούνται συχνότερα, παρεμβαίνουν στη δράση των κυτοκινών που είναι διαλυτοί φλεγμονώδεις μεσολαβητές. Οι κυτοκίνες ασκούν τη δράση τους με σύνδεση σε υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας. Η δράση των κυτοκινών μπορεί να εμποδιστεί είτε δεσμεύοντας τη διαλυτή κυτοκίνη, είτε παρεμποδίζοντας τη σύνδεση με το σύστοιχο υποδοχέα. Τα παραπάνω μπορούν να πραγματοποιηθούν με χρήση μονοκλωνικών αντισωμάτων κατά των κυτοκινών ή με ένα διαλυτό παραπλανητικό υποδοχέα που συνδέεται με τις κυτοκίνες παρόμοια με τους μεμβρανικούς υποδοχείς, μειώνοντας έτσι τα επίπεδα των ελεύθερων, βιολογικά ενεργών κυτοκινών. Όλες αυτές οι επιλογές έχουν ήδη αξιοποιηθεί με επιτυχία στη θεραπεία της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ). Από τους τρεις αντι-ΤΝF παράγοντες που είναι εγκεκριμένοι στις ΗΠΑ, οι δύο (ινφλιξιμάμπη και ανταλιμουμάμπη) είναι μονοκλωνικά αντισώματα, ενώ η ετανερσέπτη είναι διαλυτός υποδοχέας-πρωτεΐνη σύντηξης (Keystone 2006, Scott και Kingsley 2006). Έχει αποδειχτεί ότι ο αποκλεισμός του TNF όχι μόνο μειώνει τα κλινικά συμπτώματα της φλεγμονής, αλλά περιορίζει την επέκταση της φλεγμονώδους οστικής καταστροφής. Ή έρευνα έχει επισημάνει πολυάριθμους παθογενετικούς μηχανισμούς της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ) που αποτελούν πιθανούς στόχους της βιολογικής θεραπείας, πέρα από τους ήδη επιτυχημένους αντι-TNF αναστολείς (Keystone 2006, Scott και Kingsley 2006). Επιπρόσθετα μέλη του συστήματος των προφλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η IL-6, IL-15, IL-17 και ο RANKL, διαφαίνονται ως κατάλληλοι θεραπευτικοί στόχοι για την αποτελεσματική υποχώρηση τόσο της φλεγμονής όσο και της οστικής καταστροφής (Εικόνα 2*, Πίνακας 2*).

Ανάμεσα στις κυτοκίνες που αποτελούν ενδιαφέροντες στόχους είναι οι TNF-α, IL-6, IL-1 και IL-17, που έχουν ενοχοποιηθεί από τη δική μας αλλά και άλλες ερευνητικές ομάδες, για τη συμβολή τους στις ανοσοπαθολογικές βλάβες της περιοδοντικής νόσου (Stashenko και συν. 1991, Kornman και συν. 1997, Page και Kornman 1997, Nares και συν. 2009). Ο ρόλος της IL-17 και των Τ-βοηθητικών 17 (TH17) κυττάρων, μιας υποομάδας CD4+ Τ-κυττάρων που χαρακτηρίζεται από παραγωγή IL-17, θεωρήθηκε πρόσφατα ως πρωταγωνιστικός στην παθογένεια της περιοδοντίτιδας. Τα επίπεδα της IL-17 είναι υψηλά στους περιοδοντικούς ιστούς, κυρίως κοντά σε θέσεις οστικής καταστροφής (Ohyama και συν. 2009), αν και ο ρόλος της παραμένει αμφιλεγόμενος. Τα TH17 κύτταρα είναι προστατευτικά απέναντι σε μικρόβια και μύκητες, αλλά έχουν επίσης εμπλακεί στην καταστροφική φάση της περιοδοντικής νόσου (Gaffen και Hajishengallis 2008). Τα TH17 κύτταρα αναγνωρίζονται πλέον ως οστεοκλαστογενετικός λεμφοκυτταρικός πληθυσμός που συνδέει την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων με την οστική απορρόφηση (Sato και συν. 2006). Τελικά, μελέτες με περιοδοντοπαθείς που αντιμετωπίζονται με με βιοπαράγοντες έναντι των κυτοκινών και συγκεκριμένα αντι IL-17 ή αντι-IL-23, ίσως αποκαλύψουν τους πιο σημαντικούς παθογενετικούς μηχανισμούς, αλλά ενδέχεται να οδηγήσουν και στην ανάπτυξη θεραπευτικών παρεμβάσεων για αυτή την τοπικά καταστροφική νόσο (Giannobile 2008, Shirota και συν. 2008).

 

Συμπεράσματα

Ενώ η έκταση και η αιτιολογία της συσχέτισης μεταξύ περιοδοντικής νόσου και ρευματοειδης αρθριτιδα ( ΡΑ ) συνεχίζουν να διερευνώνται, είναι πλέον σαφές πως παρόμοιοι βιολογικοί μηχανισμοί ελέγχουν την ανοσοεξαρτώμενη ιστική καταστροφή και στις δύο καταστάσεις. Η συνειδητοποίηση αυτή φέρνει τις περιοδοντικές νόσους στο προσκήνιο της βιοϊατρικής έρευνας, ως ένα μοντέλο νόσου για την κατανόηση της επικοινωνίας μεταξύ του ανοσολογικού και του σκελετικού συστήματος και για τη μελέτη των οδών που οδηγούν σε χρόνια φλεγμονή, διαταραχή της ανοσολογικής ρύθμισης και ελαττωματικό ιστικό ανασχηματισμό. Η προσβασιμότητα των στοματικών ιστών και ο υψηλός επιπολασμός αυτής της χρόνιας φλεγμονώδους κατάστασης, η οποία επηρεάζει περισσότερο από το 10% του γενικού πληθυσμού, την καθιστά ιδανικό μοντέλο μελέτης. Αντιστρόφως, οι πρόοδοι που έχουν ήδη γίνει στους τομείς της έρευνας και θεραπείας της ρευματοειδης αρθριτιδας ( ΡΑ ), θα μπορούσαν πιθανά να εφαρμοστούν στην περιοδοντική νόσο και συνεπώς θα πρέπει να αξιολογηθούν σοβαρά.

 

Δηλώσεις/Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν οικονομικά ή άλλα ενδιαφέροντα σε σχέση με την παρούσα δημοσίευση. Η εργασία αυτή επιχορηγήθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ινστιτούτο Οδοντιατρικής και Κρανιοπροσωπικής Έρευνας (NIDCR), Bethesda, MD, ΗΠΑ.

 

  * Δείτε εδώ το πλήρες άρθρο μαζί με τα στοιχεία των πινάκων 1, 2 και τις εικόνες 1, 2.