Η σχέση μεταξύ των χρόνιων περιοδοντικών και αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακών νοσημάτων

Μαρία Ρετζέπη

Κλινικός Λέκτορα

Francesco D’Aiuto 

Ανώτερος Κλινικός Λέκτορας, Μονάδα Περιοδοντολογίας, Τομέας Κλινικής Έρευνας, UCL Eastman Οδοντιατρικό Ινστιτούτο, Λονδίνο, Ηνωμένο Βασίλειο

 

περίληψη

Στη διάρκεια των τελευταίων δύο δεκαετιών, έχει διερευνηθεί εντατικά η σχέση ανάμεσα στις περιοδοντικές νόσους και στα αθηροσκληρωτικά καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ). Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι (α) να σχολιάσει τα επιδημιολογικά δεδομένα της συσχέτισης ανάμεσα στα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) ή στους εναλλακτικούς δείκτες των ΚΑΝ και στις περιοδοντικές νόσους, (β) να συνθέσει την ισχύουσα αντίληψη των πιθανών υποκείμενων μοριακών μηχανισμών της παθοφυσιολογίας μεταξύ καρδιαγγειακων νοσηματων και περιοδοντικών νόσων και (γ) να παρουσιάσει και να σχολιάσει τις υπάρχουσες μελέτες παρέμβασης που διερευνούν τη συσχέτιση ανάμεσα στα καρδιαγγειακα νοσηματα  ( ΚΑΝ ) και στις περιοδοντικές νόσους.

Τα διαθέσιμα προκλινικά και κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η μέτρια έως προχωρημένη περιοδοντίτιδα συσχετίζεται με την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και με μια ανεξάρτητη αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση υποκλινικής αθηροσκλήρωσης και αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακων νοσηματων (ΚΑΝ), πιθανώς μέσω του αυξημένου φλεγμονώδους και μικροβιακού φορτίου σε ευπαθή άτομα. Επιπλέον, η τεκμηρίωση που προκύπτει από τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες παρέμβασης υποδεικνύει ότι η αντιμετώπιση της μέτριας έως προχωρημένης περιοδοντίτιδας σε συστηματικά υγιή άτομα, μετριάζει τη συστηματική φλεγμονή και την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, και μάλιστα με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Προς το παρόν, όμως, δεν υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν την άμεση επίδραση της περιοδοντικής θεραπείας στην επίπτωση των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ). Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που διέπουν τις διεργασίες επίδρασης των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ )  στα περιοδοντικά νοσήματα και στην πραγματοποίηση κατάλληλα σχεδιασμένων κλινικών μελετών. Η προσέγγιση αυτή θα επιτρέψει την περαιτέρω διερεύνηση του ρόλου των συγχυτικών παραγόντων και της επίδρασης της περιοδοντικής θεραπείας στην επίπτωση των ΚΑΝ.

Περιοδοντολογικά Ανάλεκτα 2009; 20:(2)1-15

 

Επιδημιολογικές μελέτες συσχέτισης της περιοδοντίτιδας και των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ )

Οι επιδημιολογικές μελέτες συσχετισμού περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) αναφέρουν ποικίλα αποτελέσματα. Τα αρχικά στοιχεία που συνδέουν τις οδοντικές λοιμώξεις με τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) προέρχονται από μελέτες ασθενών-μαρτύρων (Mattila και συν. 1989), ενώ μεταγενέστερες προοπτικές μελέτες κλειστών πληθυσμών (cohort studies) αναφέρουν μία ανεξάρτητη μέτρια συσχέτιση μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) (Scannapieco και συν. 2003). Ακόμη, έχει επισημανθεί μια σημαντική σχέση μεταξύ του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και της περιοδοντικής κατάστασης με βάση τις κλινικές μετρήσεις του βάθους θυλάκων και της απώλειας πρόσφυσης (Cueto και συν. 2005). Από την άλλη πλευρά, πολλές μελέτες αναφέρουν ασθενή ή καμία συσχέτιση μεταξύ της περιοδοντίτιδας και των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) (Nakib και συν. 2004, Shimazaki και συν. 2004, Beck και συν. 2005, Spahr και συν. 2006). Είναι ενδιαφέρον ότι οι έρευνες με καταμέτρηση οστικής απώλειας οδηγούν σε υψηλότερες αναλογίες σχετικών πιθανοτήτων (odds ratios, ORs) της σχέσης περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) συγκριτικά με μελέτες που χρησιμοποιούν μετρήσεις βάθους θυλάκων και απώλειας κλινικής πρόσφυσης ( Persson και συν. 2003, Engebretson και συν. 2005, Geismar και συν. 2006). Αυτή η παρατήρηση μπορεί πιθανώς να αποδοθεί στο γεγονός ότι η οστική απώλεια αποτελεί μία αντιπροσωπευτικότερη εκτίμηση της αθροιστικής επίδρασης της περιοδοντικής νόσου στη συστηματική υγεία συγκριτικά με τις κλινικές περιοδοντικές μετρήσεις, όπως η αιμορραγία στην ανίχνευση, το βάθος θυλάκων και το επίπεδο κλινικής πρόσφυσης ( Beck και συνεργάτες 2005). Η εναλλακτική εξήγηση βασίζεται στο γεγονός ότι η οστική απώλεια συνδέεται στενά με την ηλικία, η οποία με τη σειρά της σχετίζεται επίσης με τις περιοδοντικές μετρήσεις. Επιπλέον, η ετερογένεια στον επιπολασμό της περιοδοντίτιδας μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών καθιστά πιο δύσκολη την πιθανότητα συσχέτισης μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ). Συνεπώς, οι διαφοροποιήσεις των περιοδοντικών μετρήσεων και ορισμών στην επιδημιολογική έρευνα καθιστούν δύσκολη την εκτίμηση της σχέσης μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) (Kinane και Bouchard 2008).

Δύο πρόσφατες μετα-αναλύσεις υποστήριξαν την ύπαρξη μίας θετικής, αν και ασθενούς συσχέτισης, μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) (Bahekar και συν. 2007, Mustapha και συν. 2007). Οι Bahekar και συνεργάτες (2007) συμπεριέλαβαν 5 προοπτικές μελέτες κλειστών πληθυσμών και ανέφεραν ότι οι περιοδοντικοί ασθενείς εμφανίζουν 1,14 φορές υψηλότερο κίνδυνο (RR 1,14 με 95% CI 1,01-1,2) να αναπτύξουν στεφανιαία νόσο συγκριτικά με υγιή άτομα. Στη συγκεκριμένη μετα-ανάλυση οι αναλογίες σχετικών πιθανοτήτων για τη σχέση περιοδοντίτιδας και ΚΑΝ ήταν υψηλότερες για τις συγχρονικές μελέτες, φτάνοντας το 1.6 (OR 1,6 με 95% CI 1,3-1,9). Παρομοίως, άλλες μετα-αναλύσεις προοπτικών και αναδρομικών μελετών επιβεβαίωσαν ότι η περιοδοντική νόσος μπορεί να αυξάνει ελαφρά τον κίνδυνο για καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) (Meurman και συν. 2003, Mustapha και συν. 2007).

 

Κοινοί παράγοντες κινδύνου μεταξύ της περιοδοντίτιδας και των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ )

Η περιοδοντίτιδα και τα αθηροσκληρωτικά καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) μοιράζονται μία σειρά κοινών παραγόντων κινδύνου, οι οποίοι μπορεί να λειτουργούν ως συγχυτές (confounders), όταν οι ερευνητές εκτιμούν τη σχέση μεταξύ των δύο νοσημάτων. Οι κοινοί παράγοντες κινδύνου ανάμεσα στην περιοδοντίτιδα και τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) περιλαμβάνουν την ηλικία, το φύλο, την κοινωνικοοικονομική κατάσταση, το κάπνισμα, μεταβολικούς παράγοντες και το στρες.

 

ηλικία

Η ηλικία αποτελεί σημαντικό παράγοντα κινδύνου τόσο για την περιοδοντίτιδα όσο και για τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) (Holm-Pedersen και συν. 2006, Oyama και συν. 2008). Έχει αναφερθεί συσχέτιση μεταξύ ηλικίας και οδοντικής κατάστασης σε σχέση με την καρδιακή προσβολή (Lee και συν. 2006). Επιπλέον, οι Persson και συν. (2002), ανέφεραν στη μελέτη τους ότι το 50% περίπου των ασθενών >60 ετών είχαν περιοδοντίτιδα, ενώ στο 55% περίπου είχε διαγνωσθεί αθηροσκλήρωση ή υπήρχε ιστορικό καρδιακής προσβολής, υπέρτασης ή οξέος στεφανιαίου συνδρόμου. Η παράμετρος της γήρανσης ως πιθανού συγχυτικού παράγοντα στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ περιοδοντικής νόσου και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) είναι πάντα παρούσα αφού είναι πολύ δύσκολο να ελεγχθεί και επομένως, οι ερευνητές θα πρέπει να ερμηνεύουν τα σχετικά δεδομένα με μεγαλύτερη προσοχή.

 

φύλο

Ο ρόλος του φύλου ως τροποποιητικού παράγοντα της σχέσης μεταξύ περιοδοντίτιδας και του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) είναι προς το παρόν ασαφής, καθώς ορισμένοι ερευνητές έχουν παρουσιάσει στοιχεία διαφορών που σχετίζονται με το φύλο στη σχέση μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) (Desvarieux και συν. 2004, Buhlin και συν. 2005), ενώ άλλοι δεν κατάφεραν να προσδιορίσουν τέτοια συσχέτιση (Adriankaja και συν. 2007).

 

κοινωνικοοικονομική κατάσταση

Αν και η χαμηλότερη κοινωνικοοικονομική κατάσταση έχει συσχετιστεί με υψηλότερο επιπολασμό τόσο των ΚΑΝ όσο και της περιοδοντικής νόσου (Borrell και συν. 2006, Chaix και συν. 2007), οι περισσότερες μελέτες που ερευνούν την σχέση μεταξύ κοινωνικοοικονομικής κατάστασης και περιοδοντίτιδας στο πλαίσιο ανάπτυξης ΚΑΝ αναφέρουν μια εξασθένιση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των δύο αυτών παραγόντων.

 

κάπνισμα

Μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων επιδεικνύουν ότι η σχέση μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) υπάρχει ανεξάρτητα από συγχυτικές επιδράσεις που σχετίζονται με το κάπνισμα (Holmlund και συν. 2006, Andriankaja και συν. 2007). Ωστόσο, η στατιστική προσαρμογή για τον παράγοντα του καπνίσματος δεν πραγματοποιείται συχνά με κατάλληλη προσέγγιση. Πράγματι, οι συνεχείς μεταβλητές έκθεσης στο κάπνισμα (αριθμός τσιγάρων ή πακέτων/έτος) αποτελούν πιο κατάλληλο τρόπο καταμέτρησης όταν οι ερευνητές αναλύουν τη σχέση μεταξύ περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ).

 

μεταβολικοί παράγοντες

Κλινικά δεδομένα έχουν αποδείξει τόσο τη συσχέτιση ανάμεσα στον υψηλό δείκτη μάζας σώματος (Body Mass Index, BMI) και τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) (Balkau και συν. 2007) όσο και τη σχέση ανάμεσα στον υψηλό ΒΜΙ και στην περιοδοντίτιδα (DallaVecchia και συν. 2005, Linden και συν. 2007). Ωστόσο, η περιοδοντική παθογένεια στις γυναίκες έχει συσχετιστεί με τη στεφανιαία νόσο μετά από στατιστική προσαρμογή του παράγοντα ΒΜΙ (Bulhin και συν. 2005). Συγχρονικές επιδημιολογικές μελέτες σε διάφορους πληθυσμούς παγκοσμίως έχουν συσχετίσει την περιοδοντίτιδα με αυξημένα επίπεδα ολικής χοληστερόλης, λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (low-density lipoprotein, LDL), τριγλυκεριδίων, γλυκόζης αίματος, καθώς και με μειωμένα επίπεδα λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (high-density lipoprotein, HDL) (Cutler και συν. 1999, Katz και συν. 2002, Bulhin και συν. 2003, Craig και συν. 2003, Morita και συν. 2004, Losche και συν. 2005, Nibali και συν. 2007).

Πρόσφατα, έχει επισημανθεί και μια μέτρια συσχέτιση ανάμεσα στο μεταβολικό σύνδρομο και την περιοδοντίτιδα (D’Aiuto και συν. 2008). Το μεταβολικό σύνδρομο αντιπροσωπεύει μια ομάδα καρδιομεταβολικών παραγόντων όπως η δυσλιπιδαιμία, η παχυσαρκία, η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπέρταση, η οποία έχει συσχετιστεί με σχεδόν διπλάσιο μελλοντικό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακου νοσηματος ( ΚΑΝ ) ή σακχαρώδη διαβήτη Τύπου 2. Η μελλοντική έρευνα για τη συσχέτιση ανάμεσα στην περιοδοντίτιδα και το μεταβολικό σύνδρομο θα πρέπει να περιλαμβάνει παρεμβατικές μελέτες που θα εξετάσουν εάν η βελτίωση της στοματικής υγείας οδηγεί σε μείωση του κινδύνου για μεταβολικό σύνδρομο και το αντίθετο.

 

στρες

Το στρες έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ), πιθανώς λόγω της μειωμένης «απάντησης κορτιζόλης» (cortisol response) (Taylor και συν. 2006a). Επίσης, το στρες έχει συσχετιστεί με τη βαρύτητα της περιοδοντικής καταστροφής (Genco και συν. 1999, Wimmer και συν. 2002, Ng και Leung 2006) και με φτωχότερα θεραπευτικά αποτελέσματα (Elter και συν. 2002). Επομένως, το στρες μπορεί να αποτελεί παράγοντα κινδύνου τόσο για τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) όσο και για την περιοδοντίτιδα. Επιπλέον μελέτες απαιτούνται για να διευκρινιστεί η επίδρασή του στρες στη σχέση περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ).

Συμπερασματικά, η συσχέτιση περιοδοντίτιδας και ΚΑΝ επιπλέκεται από μια σειρά κοινών παραγόντων κινδύνου όπως το κάπνισμα, η ηλικία, η κοινωνικοοικονομική κατάσταση, οι μεταβολικοί παράγοντες και το ψυχολογικό στρες. Αν και τα διαθέσιμα επιδημιολογικά δεδομένα καταδεικνύουν μια σημαντική αλλά μέτρια συσχέτιση ανάμεσα στην περιοδοντίτιδα και τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ), νέες ελεγχόμενες προοπτικές μελέτες με μεγάλα δείγματα πληθυσμών απαιτούνται για να διερευνηθεί το μέγεθος και η αληθινή φύση της συσχέτισης περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ).

 

Επιδημιολογικές μελέτες συσχετισμού περιοδοντίτιδας και εναλλακτικών δεικτών των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ )

Υπάρχουν αρκετές μη επεμβατικές δοκιμασίες και εναλλακτικοί δείκτες (surrogate markers) καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) όπως η αξονική τομογραφία των στεφανιαίων αγγείων, ο υπέρηχος των καρωτίδων, η μαγνητική τομογραφία, ο σφυροβραχιόνιος δείκτης (ankle-brachial index), η ροοεξαρτώμενη αγγειοδιαστολή της βραχιόνιας αρτηρίας (flow-mediated dilation of the brachial artery, FMD), η ανάλυση του σφυγμικού κύματος, η μικρολευκωματινουρία, και διάφοροι δείκτες του ορού όπως η HDL, η LDL, η χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, το ινωδογόνο, και η υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (C-reactive protein, CRP). Ωστόσο, οι εναλλακτικοί δείκτες μελλοντικών καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) παρουσιάζουν ποικίλη προγνωστική αξία για τη φάση ρήξης της αθηροσκληρωτικής πλάκας και δεν αναγνωρίζονται ως απόλυτοι διαγνωστικοί δείκτες των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ). Συνεπώς, οι παραπάνω εναλλακτικοί δείκτες δεν μπορούν να υποκαταστήσουν πλήρως τις μελέτες με κλινικά κριτήρια αξιολόγησης των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) (Jacobs και Crow 2007).

 

ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία προηγείται των κλινικών εκδηλώσεων της αθηροσκλήρωσης, αφού αντιπροσωπεύει την αρχική φλεγμονώδη αλλαγή του αγγειακού ενδοθηλίου που οδηγεί τελικά στην αθηροσκλήρωση (Pellegrino και συν. 2005). Σε μία πρώιμη μελέτη ασθενών-μαρτύρων, οι Amar και συν. (2003) υποστήριξαν ότι η περιοδοντίτιδα συσχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία που εκτιμήθηκε με τη δοκιμασία ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής της βραχιόνιας αρτηρίας.

 

υποκλινική αθηροσκλήρωση καρωτίδας

Το αυξημένο πάχος του έσω-μέσου χιτώνα (IMT) της καρωτίδας συσχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε υγιείς ασθενείς και αποτελεί καλά τεκμηριωμένο δείκτη του υποκλινικού αθηρώματος (Simon και συν. 2002). Οι κλινικές μετρήσεις της περιοδοντικής νόσου και η παρουσία περιοπαθογόνων μικροβίων έχουν συσχετιστεί με την υποκλινική αθηροσκλήρωση που εκτιμάται με το δείκτη ΙΜΤ (Beck και συν. 2001, Desvarieux και συν. 2005). Συγκεκριμένα, στοιχεία από τη μελέτη του Κοινοτικού Κινδύνου Αθηροσκλήρωσης (ARIC study) δείχνουν ότι άτομα με γενικευμένη προχωρημένη περιοδοντίτιδα έχουν σημαντικά υψηλότερες αναλογίες σχετικών πιθανοτήτων (OR 1,3 με 95% CI 1,03-1,66) να εμφανίσουν δείκτη ΙΜΤ καρωτίδας ≥1mm. Σε μια μεταγενέστερη αναφορά από την ίδια ερευνητική ομάδα, η καρωτιδική αθηροσκλήρωση συσχετίστηκε με αυξημένους τίτλους IgG για τα Campylobacter rectus και Peptostreptococcus micros (Beck και συν. 2005).

 

βιολογικοί δείκτες ορού

Μια σειρά μελετών συσχέτισης κατέδειξαν μια αρνητική επίδραση της περιοδοντικής νόσου στους εναλλακτικούς δείκτες καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) που περιλαμβάνουν την ιντερλευκίνη-6 (IL-6), τη CRP, τον αριθμό των λευκοκυττάρων του αίματος και παράγοντες του πλασμινογόνου. Προς το παρόν, οι παράγοντες αυτοί θεωρούνται μη ειδικοί δείκτες της χρόνιας φλεγμονώδους αντίδρασης (Kinane και Bouchard 2008, Persson και Persson 2008). Η IL-6 είναι μια προφλεγμονώδης κυτοκίνη που διεγείρει την ανοσιακή αντίδραση για την καταστροφή των ιστών και θεωρείται πιθανός παράγοντας κινδύνου μελλοντικού καρδιαγγειακου νοσηματος ( ΚΑΝ ) (Giannessi και συν. 2007, Woodward και συν. 2007). Αρκετές μελέτες αναφέρουν αυξημένα επίπεδα IL-6 στον ορό ασθενών με μη θεραπευμένη περιοδοντική νόσο (Loos και συν. 2000, Ide και συν. 2004).

Η CRP χρησιμοποιείται ως βιολογικός δείκτης, αφού τα υψηλά επίπεδά της αποτελούν παράγοντα πρόβλεψης για μελλοντικό οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και ασταθή στηθάγχη. Η κινητική της υψηλής ευαισθησίας CRP είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην παρακολούθηση της πορείας της νόσου και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας σε νοσήματα που διεγείρουν τη συστηματική φλεγμονώδη αντίδραση (Tsimikas και συν. 2006). Είναι ενδιαφέρον ότι ο κίνδυνος για καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) φαίνεται να είναι υψηλότερος σε ασθενείς που παρουσιάζουν στοιχεία χρόνιας, χαμηλής έντασης λοίμωξης, σε συνδυασμό με υψηλά επίπεδα CRP (D’Aiuto και συν. 2004). Η υποουλική παρουσία περιοπαθογόνων βακτηρίων όπως τα Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, C. rectus και Tannerella forsythia, έχει επίσης συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα CRP (Noack και συν. 2001). Οι Paraskevas και συν. (2008) σε μια μετα-ανάλυση σχετικών μελετών ασθενών-μαρτύρων, υπολόγισαν ότι οι περιοδοντικοί ασθενείς εμφανίζουν 1,7 mg/l (95% CI 1,1-2,2) υψηλότερη συγκέντρωση CRP στον ορό σε σχέση με περιοδοντικά υγιή άτομα. Η παρατηρούμενη μέση σταθμισμένη διαφορά θεωρείται κλινικά σημαντική, αφού μπορεί να μετατοπίσει ασθενείς σε διαφορετικές κλίμακες κινδύνου των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) που σχετίζονται με την CRP. 

Οι ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο παρουσιάζουν αυξημένες τιμές λευκών αιμοσφαιρίων (Avramakis και συν. 2007). Επιπλέον, έχει αναφερθεί ότι οι συστηματικά υγιείς περιοδοντικοί ασθενείς ενδέχεται να εμφανίζουν υψηλότερους αριθμούς λευκοκυττάρων, σε σχέση με τα περιοδοντικά υγιή άτομα (Persson και συν. 2005, Buhlin και συν. 2005, Renvert και συν. 2006).

Με βάση το ρόλο του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (ΡΑΙ-1) στην ινωδόλυση, η αυξημένη συγκέντρωση του ΡΑΙ-1 θεωρείται ανεξάρτητος δείκτης για την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης και σημαντικών καρδιακών επεισοδίων (Marcucci και συν. 2006). Αυξημένα επίπεδα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1 (ΡΑ-1) έχουν καταγραφεί σε περιοδοντικούς ασθενείς (Montebugnoli και συν. 2005, Bizzarro και συν. 2007) και, συνεπώς, ο ΡΑ-1 μπορεί πιθανά να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ), εξαιτίας διαταραχών των μηχανισμών ινωδόλυσης και θρόμβωσης.

 

παθογενετικοί μηχανισμοί

Δύο πιθανοί βιολογικοί μηχανισμοί έχουν προταθεί για να επεξηγηθεί η σχέση μεταξύ περιοδοντίτιδας και αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ): ο άμεσος ρόλος της λοίμωξης και η έμμεση επίδραση της αυξημένης έντασης της συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης. O συνδυασμός των δύο παραγόντων είναι πιθανώς υπεύθυνος για την ενδεχόμενη αιτιολογική συσχέτιση.

 

ο ρόλος της λοίμωξης και της ανοσολογικής απάντησης

Μία σειρά μελετών έχουν τεκμηριώσει ότι τόσο οι οξείες όσο και οι χρόνιες λοιμώξεις, είτε ιογενούς είτε βακτηριακής προέλευσης, συνδέονται με τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ). Ωστόσο, δεν υπάρχει ομοφωνία όσον αφορά στον ακριβή ρόλο της λοίμωξης στο οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και στην αθηροσκλήρωση (Mattila και συν. 2005). Τα περιοπαθογόνα βακτήρια μπορούν να διεισδύσουν στο επιθήλιο (Papapanou και συν. 2004) και, επιπλέον, η παρουσία περιοπαθογόνων μικροβίων έχει συνδεθεί με την πρόκληση επιπλοκών, όπως τα εγκεφαλικά αποστήματα, οι πνευμονικές και ενδαγγειακές λοιμώξεις (De Soyza και συν. 2000, Ewald και συν. 2006). Η βακτηριαιμία μπορεί να αποτελεί μηχανισμό σύνδεσης της περιοδοντίτιδας και των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ),  λαμβάνοντας υπόψη ότι το 80% των ασθενών εμφανίζει θετικές βακτηριακές καλλιέργειες αμέσως μετά την υποοουλική αποτρύγωση (Forner και συν. 2006, Lafaurie και συν. 2007). Ωστόσο, άλλες μελέτες καταδεικνύουν χαμηλά ποσοστά επεισοδίων βακτηριαιμίας μετά από περιοδοντική θεραπεία (Hartzell και συν. 2005, Kinane και συν. 2005).

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει την παρουσία DNA περιοδοντικών βακτηρίων αλλά και ζωντανών περιοπαθογόνων σε δείγματα από αθηρωματικές βλάβες της αορτής και των καρδιακών βαλβίδων (Haraszthy και συν. 2000, Beck και συν. 2005, Kozarov και συν. 2005). Ωστόσο, η απλή παρουσία διαφόρων μικροβίων σε ανθρώπινες αθηρωσκληρωτικές βλάβες δεν αποδεικνύει απαραίτητα ότι τα τελευταία ευθύνονται για το σχηματισμό των βλαβών. Πρόσφατες συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις επιδημιολογικών μελετών υποδεικνύουν ότι οι αυξημένοι τίτλοι αντισωμάτων σε περιοπαθογόνα βακτήρια συνδέονται με υψηλότερο κίνδυνο ΚΑΝ (Meurman και συν. 2003, Mustapha και συν. 2007). Ενδιαφέρον είναι ότι αυξημένοι τίτλοι αντισωμάτων έναντι του Aggregatibacter actinomycetemcomitans έχουν συγκεκριμένα συσχετιστεί τόσο με υψηλότερο επιπολασμό όσο και με μελλοντική εμφάνιση στεφανιαίας νόσου (Pussinen και συν. 2004, Beck και συν. 2005, Pussinen και συν. 2005, 2007). Επιπλέον, σε συγκεκριμένο Φιλανδικό πληθυσμό με εξαιρετικά μεγάλο επιπολασμό ΚΑΝ, τα υψηλά επίπεδα IgA αντισωμάτων έναντι του P. gingivalis αύξησαν τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 300% (OR 4,0 με 95% CI 1.2-13.1) (Pussinen και συν. 2004).

Στοιχεία από in vivo μελέτες υποστηρίζουν την υπόθεση του άμεσου ρόλου της λοίμωξης στην αθηρογενετική διαδικασία. Ειδικότερα, οι Li και συν. (2002) έδειξαν ότι η επαναλαμβανόμενη ενδαγγειακή χορήγηση του P. gingivalis επιτάχυνε την πορεία της αθηροσκλήρωσης στις αορτές apoE-null ποντικών. Παρομοίως, ο ενοφθαλμισμός P. gingivalis στο στόμα και στο ορθό οδήγησε στο σχηματισμό άωρων αθηροσκληρωτικών βλαβών σε apoE-null ποντίκια (Lalla και συν. 2003, Gibson και συν. 2004). Επιπλέον, η βαρύτητα πειραματικής περιοδοντίτιδας που προκλήθηκε με ενοφθαλμισμό P. gingivalis συσχετίστηκε θετικά με αυξημένη συγκέντρωση λιπιδίων στις αορτές λευκών κουνελιών Νέας Ζηλανδίας (Jain και συν. 2003).

 

αυξημένα επίπεδα συστηματικής φλεγμονής

Η φλεγμονή θεωρείται ότι συμμετέχει σε όλα τα στάδια που χαρακτηρίζουν την εξέλιξη των αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ), παρόλο που ο ακριβής της ρόλος ως άμεσος, αιτιολογικός παράγοντας της χρόνιας αθηρογένεσης παραμένει κυρίως άγνωστος. Οι οξείες λοιμώξεις επηρεάζουν τα επίπεδα λιποπρωτεϊνών και συνεπώς προάγουν τη διαδικασία της αθηρογένεσης μέσω της αντίδρασης οξείας φάσης (Khovidhunkit και συν. 2000). Ωστόσο, ο αντίκτυπος των χρόνιων, χαμηλής έντασης λοιμώξεων, όπως είναι η περιοδοντίτιδα, είναι σχετικά αδιευκρίνιστος. Οι χημειοκίνες και οι κυτοκίνες όπως οι ιντερλευκίνες IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, ο ογκονεκρωτικός παράγοντας-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) και η χημειοτακτική μονοκυτταρική πρωτεΐνη-1 (MCP-1) παρατηρούνται συχνά σε πολύ υψηλές συγκεντρώσεις σε ασθενείς με οξέα καρδιακά προβλήματα (Armstrong και συν. 2003).

Όπως αναφέρθηκε ήδη, επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει μια συσχέτιση ανάμεσα στη μέτρια έως προχωρημένη περιοδοντίτιδα και σε συστηματικούς φλεγμονώδεις και ανοσολογικούς δείκτες, όπως τα αυξημένα επίπεδα ορού της IL-6, της CRP, του PA-1 και των λευκών αιμοσφαιρίων. Οι παραπάνω συσχετισμοί δείχνουν ότι η περιοδοντίτιδα προκαλεί μια χαμηλής έντασης συστηματική φλεγμονή. Επιπρόσθετα, σε μια πρόσφατη μελέτη έχει διαπιστωθεί συσχέτιση μεταξύ περιφερικής αρτηριακής νόσου και περιοδοντίτιδας με ταυτόχρονη αύξηση επιπέδων της IL-6 και του TNF-α στον ορό των ασθενών (Chen και συν. 2008).

 

μελέτες παρέμβασης

Τα επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν την ύπαρξη συσχέτισης μεταξύ των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) και της περιοδοντίτιδας, ενώ μελέτες με πειραματόζωα έχουν επιβεβαιώσει τη βιολογική αρχή της σχέσης μεταξύ των δύο νόσων. Παρόλα αυτά, είναι απαραίτητο να πραγματοποιηθούν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες παρέμβασης για να τεκμηριωθεί η αιτιολογική φύση αυτής της συσχέτισης και να αποκλειστεί η συμβολή ανεντόπιστων συγχυτών (confounders) (Tonetti 2009).

Προς το παρόν, δεν υπάρχουν διαθέσιμες εργασίες που να εκτιμούν το αποτέλεσμα της περιοδοντικής θεραπείας στη συχνότητα των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ). Η μελέτη Περιοδοντίτιδας και Αγγειακών Συμβάντων (PAVE study) ήταν μια πιλοτική μελέτη σχεδιασμένη για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα της περιοδοντικής θεραπείας στη μείωση του κινδύνου για δεύτερο έμφραγμα του μυοκαρδίου (Beck και συν. 2008, Couper και συν. 2008). Η μελέτη απέτυχε να επιδείξει μια σημαντική επίδραση της μη χειρουργικής περιοδοντικής θεραπείας στη μείωση του κινδύνου μελλοντικών σοβαρών επεισοδίων καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ). Θα πρέπει όμως να τονιστεί ότι, σύμφωνα με το σχεδιασμό της μελέτης, η θεραπευτική παρέμβαση πραγματοποιήθηκε μετά την εμφάνιση των δύο νοσημάτων, και συνεπώς, η παρατηρούμενη έλλειψη μείωσης του κινδύνου για μελλοντικό καρδιακό επεισόδιο θα πρέπει να αξιολογείται με επιφύλαξη (Offenbacher και συν. 2009, Tonetti 2009).

Αρκετές μελέτες παρέμβασης έχουν υποδείξει ότι η περιοδοντική θεραπεία μειώνει σε μέτριο βαθμό τα συστηματικά επίπεδα των μεσολαβητών της φλεγμονής (Glurich και συν. 2002, D’Aiuto και συν. 2004a, b, Pussinen και συν. 2004, Tonetti και συν. 2007) και βελτιώνει την επιθηλιακή λειτουργία (Mercanoglu και συν. 2004, Piconi και συν. 2009), αν και υπάρχει αξιοσημείωτη ανομοιογένεια μεταξύ των ασθενών (Behle και συν. 2009).

 

καρδιαγγειακα νοσηματα    -  IL-6

Μελέτες παρέμβασης έχουν αναφέρει μειωμένα (D’Aiuto και συν. 2004a, b) ή αμετάβλητα (Ide και συν. 2003, Yamazaki και συν. 2005, Elter και συν. 2006) επίπεδα IL-6 μετά από περιοδοντική θεραπεία. Είναι ενδιαφέρον ότι οι D’Aiuto και συν. (2004a, b) επέδειξαν μια δοσοεξαρτώμενη σχέση του βαθμού μείωσης της IL-6 και του κλινικού αποτελέσματος της περιοδοντικής θεραπείας που περιλάμβανε κανόνες στοματικής υγιεινής, αποτρύγωση και ριζική απόξεση, και εξαγωγή δοντιών με κακή πρόγνωση. Επιπρόσθετα, οι Tonetti και συν. (2007) παρατήρησαν την ανάπτυξη μιας οξείας, μικρής διάρκειας, συστηματικής φλεγμονώδους αντίδρασης, 24 ώρες μετά από εντατική περιοδοντική θεραπεία, σύμφωνα με τα αυξημένα επίπεδα IL-6.

 

C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Έχει αποδειχτεί ότι η περιοδοντική θεραπεία μειώνει τα επίπεδα της CRP (Glurich και συν. 2002, Mattila και συν. 2002). Πιο πρόσφατες μελέτες σημειώνουν μια απότομη αύξηση των επιπέδων της CRP κατά τη διάρκεια του πρώτου 24ώρου μετά την περιοδοντική θεραπεία (D’Aiuto και συν. 2005, 2006) η οποία ενδέχεται να διατηρείται για μια περίοδο 6 μηνών μετά τη θεραπευτική παρέμβαση (Tonetti και συν. 2007). Σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση αναφέρθηκε μείωση του σταθμισμένου μέσου όρου της CRP κατά 0,5 mg (95% CI 0,08-0,93) μετά την περιοδοντική θεραπεία, γεγονός το οποίο υποστηρίζει την αντίληψη ότι η περιοδοντίτιδα συμβάλλει στη βαρύτητα της συστηματικής φλεγμονής (Paraskevas και συν. 2008). Η κλινική σημαντικότητα αυτών των ευρημάτων υπογραμμίζεται από τη σημασία της CRP ως προγνωστικού δείκτη της αθηροσκλήρωσης και του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

 

τιμές λευκών αιμοσφαιρίων

Μελέτες παρέμβασης έχουν αναφέρει μείωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων του αίματος (WBC) ύστερα από περιοδοντική θεραπεία σε ασθενείς με επιθετική περιοδοντίτιδα (Dietrich et al. 2002).

 

ενεργοποιητές πλασμινογόνου

Παρεμβατικές μελέτες έχουν αναφέρει μια βραχυπρόθεσμη αύξηση των τιμών του PA-1 μετά από περιοδοντική θεραπεία συστηματικά υγιών περιοδοντικών ασθενών, η οποία δεν ήταν εμφανής έξι μήνες μετά την ολοκλήρωση της περιοδοντικής θεραπείας (Tonetti και συν. 2007). Σε αντίθεση, οι Taylor και συν. (2006b) ανέφεραν μείωση των τιμών του PA-1 μετά από εξαγωγή δοντιών σε άτομα με βεβαρυμένο ιατρικό ιστορικό.

 

χοληστερόλη

Οι Pussinen και συν. (2004) ανέφεραν αύξηση της συγκέντρωσης της HDLχοληστερόλης, της αναλογίας HDL 2/ HDL 3, της περιεκτικότητας φωσφολιπιδίων της HDLκαι της αναλογίας σφιγγομυελίνης/φωσφατιδοχολίνης μετά από περιοδοντική θεραπεία. Η ίδια ερευνητική ομάδα έχει αναφέρει ότι σε περιοδοντικούς ασθενείς με μείωση των τιμών CRPμετά από περιοδοντική θεραπεία και με υποουλική ανίχνευση A. actinomycetemcomitans, η παροχή θεραπείας ενίσχυσε το αντιαθηρογενετικό μονοπάτι εκροής χοληστερόλης (cholesterol efflux) των μακροφάγων (Pussinen και συν. 2004).

 

Εναλλακτικοί δείκτες αξιολόγησης των καρδιαγγειακων  νοσηματων ( ΚΑΝ )

Αρχικές πιλοτικές μελέτες ανέφεραν ότι η περιοδοντική θεραπεία μπορεί να βελτιώσει τη ροή της βραχιόνιας αρτηρίας σε συστηματικά υγιείς περιοδοντικούς ασθενείς (Mercanoglu και συν. 2004,Seinost και συν. 2005, Elter και συν. 2006). Σε μεταγενέστερη μελέτη αναφέρεται ότι μετά από εντατική περιοδοντική θεραπεία συστηματικά υγιών ατόμων με προχωρημένη γενικευμένη περιοδοντίτιδα, παρατηρείται μια διφασική μεταβολή της ροοεξαρτώμενης αγγειοδιαστολής της βραχιόνιας αρτηρίας (FMD). Πιο συγκεκριμένα, οι συγγραφείς αναφέρουν μια μείωση των τιμών της FMD την πρώτη μεταθεραπευτική ημέρα, υποδεικνύοντας μια αρχική επιδείνωση ακολουθούμενη από μια δοσοεξαρτώμενη, σημαντική βελτίωση της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας σε σύγκριση τόσο με τις αρχικές τιμές όσο και με την ομάδα ελέγχου (Tonetti και συν. 2007). Σε μια πρόσφατη πιλοτική μελέτη, η περιοδοντική θεραπεία σε συστηματικά υγιείς ασθενείς με αρχόμενη ή μέτρια περιοδοντική νόσο οδήγησε σε σημαντική μείωση των τιμών ΙΜΤ της καρωτίδας, μετά από 6 και 12 μήνες παρακολούθησης (Piconi και συν. 2009).

 

συστάσεις για την κλινική πράξη

Με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία από προκλινικές, επιδημιολογικές και παρεμβατικές μελέτες, οι συμπερασματικές δηλώσεις των πρακτικών του 6ου Ευρωπαϊκού Συνεδρίου Περιοδοντολογίας (Kinane και Bouchard 2008) και οι αντίστοιχες δηλώσεις των εκδοτών του American Journal of Cardiology και του Journal of Periodontology (Friedewald και συν. 2009), έχουν παρουσιάσει μια σειρά από προτάσεις για την κλινική πράξη που θα μπορούσαν συνοπτικά να παρουσιαστούν ως εξής:

  •  Ο κλινικός πρέπει να γνωρίζει τα στοιχεία που συνδέουν τα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) και την περιοδοντική νόσο καθώς και τις κλινικές επιπτώσεις.
  •  Οι ασθενείς με μέτρια ή προχωρημένη περιοδοντική νόσο πρέπει να ενημερώνονται για την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου αθηροσκληρωτικών καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ).
  •  Η περιοδοντική θεραπεία μπορεί να μειώσει τα επίπεδα των συστηματικών δεικτών φλεγμονής και να βελτιώσει την ενδοθηλιακή λειτουργία. Ωστόσο, καμία προοπτική μελέτη παρέμβασης μέχρι σήμερα, δεν έχει αξιολογήσει τα αποτελέσματα της περιοδοντικής θεραπείας στα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ).
  •  Οι περιοδοντικοί ασθενείς με τουλάχιστον ένα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για αθηροσκληρωτικά καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ), π.χ. κάπνισμα, άμεσο οικογενειακό ιστορικό, ή δυσλιπιδαιμία, θα πρέπει να καθοδηγούνται για ιατρική εκτίμηση, αν δεν έχουν εξεταστεί τους τελευταίους 12 μήνες.
  •  Στην περίπτωση οδοντιατρικών ασθενών με αθηροσκληρωτικό καρδιαγγειακο νοσημα ( ΚΑΝ ), προτείνεται μια στενή συνεργασία περιοδοντολόγου και γιατρού με στόχο τη μείωση του κινδύνου για καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) και την παροχή περιοδοντικής θεραπείας.

 

Συμπεράσματα

Στη διάρκεια των τελευταίων δύο δεκαετιών, η μελέτη της επίδρασης της περιοδοντικής νόσου στα καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) αποτελεί πεδίο έντονου ερευνητικού ενδιαφέροντος. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν υποδείξει ότι η μη θεραπευμένη μέτρια έως προχωρημένη περιοδοντίτιδα σχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και με μια ανεξάρτητη αύξηση του κινδύνου για υποκλινική αθηροσκλήρωση και αθηροσκληρωτικά καρδιαγγειακα νοσηματα ( ΚΑΝ ) μέσω αύξησης του συστηματικού λοιμώδους και φλεγμονώδους φορτίου σε ευαίσθητα άτομα. Πιο συγκεκριμένα, τα συστηματικά επίπεδα των II-6, PA-1, CRP και WBC αυξάνονται με την παρουσία της περιοδοντικής νόσου. Επιπρόσθετα, στοιχεία από τυχαιοποιημένες, κλινικές, και παρεμβατικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η περιοδοντική θεραπεία μπορεί να μειώσει δοσοεξαρτώμενα τη συστηματική φλεγμονή και τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε συστηματικά υγιή άτομα με μέτρια έως προχωρημένη γενικευμένη περιοδοντίτιδα.

Η μελλοντική κλινική έρευνα πρέπει να επικεντρωθεί στο σχεδιασμό συγχρονικών και προοπτικών μελετών με καλύτερα προσδιορισμένα κριτήρια και/ή δείκτες τόσο της έκθεσης όσο και της νόσου, για να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος πιθανών συγχυτικών παραγόντων και η αιτιολογική σχέση περιοδοντίτιδας και καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ). Επιπρόσθετα, στοιχεία από τυχαιοποιημένες, κλινικές, και παρεμβατικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η περιοδοντική θεραπεία μπορεί να μειώσει δοσοεξαρτώμενα τη συστηματική φλεγμονή και τη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου σε συστηματικά υγιή άτομα με μέτρια έως προχωρημένη γενικευμένη περιοδοντίτιδα.

Η μελλοντική κλινική έρευνα πρέπει να επικεντρωθεί στο σχεδιασμό συγχρονικών και προοπτικών μελετών με καλύτερα προσδιορισμένα κριτήρια και/ή δείκτες τόσο της έκθεσης όσο και της νόσου, για να διερευνηθεί περαιτέρω ο ρόλος πιθανών συγχυτικών παραγόντων και η αιτιολογική σχέση περιοδοντίτιδας και ΚΑΝ. Επιπρόσθετα, απαιτούνται κατάλληλα σχεδιασμένες παρεμβατικές μελέτες προοπτικής αξιολόγησης της επίδρασης της περιοδοντικής θεραπείας τόσο στη συχνότητα εμφάνισης των καρδιαγγειακων νοσηματων ( ΚΑΝ ) όσο και στα εναλλακτικά κριτήρια αξιολόγησης των καρδιαγγειακών συμβάντων. Παρόλο που η υπόθεση του αυξημένου φλεγμονώδους φορτίου που συνδέει την περιοδοντίτιδα με την αθηροσκλήρωση είναι εύλογη, απαιτούνται παραιτέρω προκλινικές και κλινικές μελέτες για τη διερεύνηση των παθογενετικών μηχανισμών αυτής της σχέσης.

 

Δηλώσεις/Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχουν οικονομικά ή άλλα ενδιαφέροντα